当一种原料药齐全或部门以固体状态存在于药品中时，其物理状态(晶习、晶型、颗粒大幼、粒径散布)在开发、造剂以及产品整个性命周期内产生变动是不能接受的
。这合用于所有固体造剂、半固体造剂、混悬剂以及固体分散体
。

药物的固态大局分歧可能拥有分歧的物理和化学性质，例如：堆积性质（密度、吸湿性等）、热力学性质（溶化度、熵焓、自由能等）、光学性质、动力学性质（溶化速度、不变性等）、表表性质（晶习、表表自由能等）、机械性质（流动性、压缩性等）
？赡芏栽弦┘霸旒恋牟槐湫浴⒃旒恋某霾ひ铡⑷艹龆燃吧锢枚鹊炔跋，进而可能影响药物的安全性、有效性和质量可控性
。

监管机构要求对药物的多态性进行彻底的筛选，要求药企对其中一种大局或划定的混合大局做出经证实的选择
。美国药监局（FDA）和中国药监局（NMPA）在药物申报中对此提出了明确划定，要求对药物多晶型景象进行钻研并提供相应数据
。药物固态钻研可作为提高药物成药性、降低开发风险、保障产品质量和成立有效专利壁垒等的沉要伎俩，固态大局是衔接药物分子与药品的桥梁
。因而，开发“正确”的固体大局对于产品的成功至关沉要
。

开发、盐、共晶还是游离态

首先，当临床前候选化合物PCC确定之后，必要思考的第一个问题是开发盐、共晶还是游离态？在创新药的研发过程中，早期非临床评价期间，以达到动物给药的露出量为主张，若游离态大局已经能够满足要求且物理化学性质不变，则没有必要开发盐型
；诳⒌慕嵌，API越“单一”对于造剂的一系列工艺开发放大及出产越有益处
。游离态直接进行晶型钻研的前提是必要对该自由碱有全面清澈的认知，进行系统全面的理化性质表征，鉴别出化合物的特点，以判断该其是否适合进行后续的造剂开发
。

若游离态不变且生物利用度高，那么直接进行晶型钻研即可
。由于成盐或共晶通常必要在合成中增长一个额表的出产工艺步骤，并且由于盐或共晶体的分子量总是高于游离态分子，对离子使有效活性成分含量降低，另表还有就是对离子的潜在毒性等，因而只有当盐或共晶与游离酸/碱相比拥有显著的优势时，才会选择它们
。通常，若是游离酸/碱至少拥有以下不良性质之一，则选择盐或共晶:

固态钻研机遇

分歧的开发阶段能够进行分歧的筛选工作，建议在临床前的药学钻研（对照品、标样的合成与标化前）确定盐型和热力学不变晶型
。在药物进行IND申报前确定盐型，由于分歧的盐型属于分歧新化学实体（NCE），在钻研后期进行盐型转变，可能要面对杂质谱的变动、造剂处方的沉新开发和不变性的沉新调查，甚至临床方面的桥接，如毒理桥接，生物等效性桥接等
。晶型的筛选及最终确定则是紧随着盐型筛选工作，但必要把稳的是NCE从研发到上市可能必要经过多轮的晶型筛选
。

临床前阶段的晶型筛选是为了急剧确定后续造剂开发所用的晶型，使用该晶型加快临床样品研发及出产
。随着产品工艺开发的深刻，还有可能必要在临床I期或是临床II期阶段，必要进行更宽泛的筛选
。首先是出于专利申请的思考；更沉要的是利用这段空档功夫查看有无更不变的晶型
。

由于临床前阶段API的量和纯度，限度了无法在该阶段实现宽泛的晶型筛选，且多晶型的出现受化合物纯杜装响，若基于临床I期/II期的拥有代表性且化合物纯度更高的批次，对肇始物进行筛选，则可能会找到更不变的晶型
。杂质能够通过影响成核和成长速度来影响它们在溶液和悬浮液中的动力学不变性
。因而，用早期批次的仍含有很多杂质的原料药进行的多晶型筛选可能与用较晚、较纯的批次进行的筛拔获得分歧的了局
。在出格糟糕的情况下，在初步筛选中可能没有发现优势的固态大局
。因而，建议用最终GMP出产的一批拥有待上市产品的杂质特点原料药，至少沉复有限的多晶型筛选
。

固态开发大局选择

以什么样品的固态大局进行开发（热力学不变晶型或亚稳晶型）：通常是选择热力学不变晶型开发，由于在没有溶剂和湿度的情况下，室温下热力学不变的晶型是唯一保障不会转晶的晶型
。当然这不是绝对的情况，好比以下原因，可能会选择亚稳晶型开发
。

药物固体状态开发流程

固态开发了局质量评估

药物固态开发，开发到什么水平，开发的质量若何评估，通常只必要问自己以下几个问题：那种晶型应该用于开发，这种晶型是否可能靠得住的出产出来，若何确保在配方和产品的保质期内不产生不仅愿产生的变动?若是以上问题都能很好的回答，那么，祝贺你，你开发的固体状态根基没问题
。

幼结

[1] Drugs and the pharmaceutical sciences, Vol. 192

[2] Polymorphism in the Pharmaceutical Industry: Solid Form and Drug Development

[3] Pharmaceutical Salts and Co-crystals

[4] Crystallization of Organic Compounds

美研|CMC系列回首

? CMC系列(一)：浅谈药物研发中原料药工艺钻研的沉要性

? CMC系列(二)：药学钻研之世界银屑病日

? CMC系列(三)：高端吸入药物的市场格局和钻研近况

? CMC系列(四)：浅谈手性药物的钻研战术

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